SARS에 감염된 붉은털원숭이에서 렘데시비르의 임상적 이점

Aug 11, 2023

Nature 585권, 273~276페이지(2020)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

코로나바이러스 질환 2019(COVID-19)를 치료하기 위한 효과적인 치료법이 시급히 필요합니다. 많은 연구, 승인 및 용도 변경된 약물이 잠재적 치료법으로 제안되었지만 동물 모델의 전임상 데이터는 생체 내에서 효능이 부족한 약물을 배제하여 효과적인 치료법을 찾는 데 도움이 될 수 있습니다. 렘데시비르(GS-5734)는 현재 코로나19 임상 시험에서 조사되고 있으며 최근 미국 식품의약국(FDA)으로부터 긴급 사용 승인을 받은 광범위한 항바이러스 활성1,2을 지닌 뉴클레오티드 유사체 전구약물입니다3,4. 동물 모델에서 렘데시비르는 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV) 및 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV) 감염에 효과적이었습니다2,5,6. 시험관 내에서 렘데시비르는 SARS-CoV-27,8의 복제를 억제했습니다. 여기서 우리는 SARS-CoV-2 감염의 붉은털원숭이 모델에서 remdesivir의 효능을 조사합니다9. 차량을 투여한 동물과 달리 렘데시비르로 치료한 원숭이는 호흡기 질환의 징후를 보이지 않았습니다. 그들은 또한 첫 번째 투여 후 12시간 후에 방사선 사진에서 폐 침윤이 감소하고 기관지폐포 세척액에서 바이러스 역가가 감소한 것을 보여주었습니다. 상기도에서 배출되는 바이러스는 렘데시비르 치료로 감소하지 않았습니다. 부검 결과, 렘데시비르로 치료받은 동물의 폐 바이러스 수치가 낮아지고 폐 손상도 감소했습니다. 따라서 감염 초기에 시작된 렘데시비르 치료는 SARS-CoV-2에 감염된 붉은 털 원숭이에서 임상적 이점을 나타냈습니다. 붉은털원숭이 모델이 일부 코로나19 환자에서 관찰되는 심각한 질병을 나타내지는 않지만, 우리의 데이터는 폐렴으로의 진행을 예방하기 위해 코로나19 환자에서 렘데시비르 치료를 조기에 시작할 것을 뒷받침합니다.

우리는 최근 SARS-CoV-2 감염의 붉은털원숭이 모델을 확립했습니다9. 이 모델에서 감염된 붉은털원숭이는 경증에서 중등도의 일시적인 호흡기 질환을 일으키며, 방사선 사진에서 폐 침윤이 확인되고 코로나19 환자에서 관찰되는 것과 유사한 배출 패턴이 나타납니다. 관찰된 임상 징후와 높은 바이러스 부하를 통해 이 모델에서 직접 작용하는 항바이러스제의 치료 효능을 테스트할 수 있습니다.

6마리의 붉은털원숭이로 구성된 두 그룹에 SARS-CoV-2 균주 nCoV-WA1-2020을 접종했습니다. 접종 12시간 후, 한 그룹에는 10 mg kg-1 정맥 내 remdesivir를 투여하고 다른 그룹에는 동일한 부피의 매개체 용액(2 ml kg-1)을 투여했습니다. 치료는 첫 번째 치료 후 12시간 동안 계속되었고 그 이후에는 24시간마다 5mg/kg의 렘데시비르 또는 동량의 운반체 용액(1ml/kg-1)을 투여했습니다. 렘데시비르의 농도는 초기 치료 후 12시간과 후속 투여 후 24시간(다음 치료 투여 직전)에 수집된 혈청에서 측정되었습니다. Remdesivir(전구약물 GS-5734), 그 하류 알라닌 대사산물(GS-704277) 및 모 뉴클레오시드(GS-441524)는 모든 remdesivir 처리 동물의 혈청에서 검출되었습니다(확장 데이터 그림 1a). 전구약물 및 하류 대사산물의 혈청 수준은 건강한 붉은 털 원숭이에서 이전에 발표된 이들 화합물의 혈장 수준과 일치했으며, 이는 GS-5734에 대한 짧은 전신 반감기(0.39시간)를 보여 중간체 GS-704277 및 더 높은 혈장 수준10에서 다운스트림 GS-441524 제품의 지속성.

대사산물 GS-441524의 농도는 접종 후 7일(dpi)과 마지막 용량의 렘데시비르 투여 후 24시간 후에 각 폐엽에서 수집한 폐 조직에서 측정되었습니다. 대사물질은 렘데시비르로 치료받은 모든 동물에서 쉽게 검출될 수 있었습니다. GS-441524는 일반적으로 폐의 6개 엽 전체에 분포되어 있습니다(확장 데이터 그림 1b). GS-704277은 폐 조직에서 검출되지 않았습니다. 렘데시비르의 약리학적 활성 대사물질은 GS-441524의 삼인산이지만, 삼인산 대사물질을 첨가한 폐 균질액 샘플은 이 매트릭스에서 대사물질의 빠른 붕괴를 보여주었습니다(데이터는 표시되지 않음). GS-441524 수준은 조직 부하에 대한 대체물로 간주되었으며 현재 투여 전략이 감염된 동물의 SARS-CoV-2 복제 부위에 약물 대사 산물을 전달했음을 시사합니다.