면역 유전자의 진화는 흑사병과 연관되어 있습니다

May 28, 2023

Nature 611권, 312~319페이지(2022)이 기사 인용

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전염병은 인간 진화를 이끄는 가장 강력한 선택압 중 하나입니다1,2. 여기에는 기록된 역사상 가장 큰 사망 사건인 Yersinia pestis3에 의해 일반적으로 흑사병이라고 불리는 두 번째 전염병의 첫 번째 발생이 포함됩니다. 이 전염병은 아프리카-유라시아를 황폐화시켰고, 인구의 최대 30~50%가 사망했습니다4. 흑사병 기간 동안 선택되었을 수 있는 유전자좌를 식별하기 위해 우리는 흑사병 이전, 도중 및 이후에 두 개의 서로 다른 유럽 인구에서 유래한 206개의 고대 DNA 추출물에서 면역 관련 유전자 주변의 유전적 변이를 특성화했습니다. 면역 유전자좌는 비면역 유전자좌 세트에 비해 고도로 분화된 부위가 강력하게 풍부하여 긍정적인 선택을 암시합니다. 우리는 런던 데이터 세트 내에서 고도로 차별화된 245개의 변종을 식별합니다. 그 중 4개는 덴마크의 독립 코호트에서 복제되었으며 긍정적 선택을 위한 가장 강력한 후보를 나타냅니다. 이러한 변종 중 하나인 rs2549794에 대해 선택된 대립유전자는 전체 길이(절단된 것과 비교) ERAP2 전사체의 생성, Y. pestis에 대한 사이토카인 반응의 변화 및 대식세포에서 세포내 Y. pestis를 제어하는 ​​능력 증가와 관련이 있습니다. 마지막으로, 우리는 보호 변이가 오늘날 자가면역 질환에 대한 감수성 증가와 관련된 대립 유전자와 중복된다는 사실을 보여줌으로써 현재의 질병 감수성을 형성하는 데 있어서 과거 전염병이 수행한 역할에 대한 실증적 증거를 제공합니다.

전염병은 인간과 다른 동물의 진화에서 가장 강력한 선택압 중 하나를 제시해 왔습니다1,2. 놀랄 것도 없이, 인간의 집단 특이적 양성 선택을 위한 많은 후보는 면역 반응 유전자를 포함하며, 이는 새로운 및/또는 다시 출현하는 병원체에 대한 노출이 적응을 주도했다는 가설과 일치합니다5,6. 그러나 기본 유전자좌가 현대 인구의 동일한 병원체에 대한 감수성과 여전히 연관되지 않는 한 자연 선택의 특징을 원인 병원체와 연결하는 것은 어렵습니다7,8. 인간의 면역체계를 형성한 역학을 명확히 하는 것은 역사적 질병이 오늘날 질병 감수성에 어떻게 기여했는지 이해하는 데 중요합니다.

우리는 선페스트를 일으키는 박테리아인 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis)가 유럽인에게 부과한 자연 선택의 특징을 확인하려고 했습니다3. 기록된 최초의 전염병 유행은 541년 유스티니아누스 전염병으로 시작되었습니다(참조 9,10). 거의 800년 후, 흑사병(1346~1350)은 유럽, 중동 및 북아프리카 전역에 퍼져 인구가 최대 30~50%까지 감소한 두 번째 전염병의 시작을 의미했습니다4,11. 최근 흑사병에 노출되지 않았기 때문에 흑사병을 겪고 있는 유럽인들은 아마도 Y. pestis에 대한 사전 적응이 거의 또는 전혀 없는 면역학적으로 순진한 인구를 대표했을 것입니다. 높은 사망률은 Y. pestis 감염에 대한 보호를 제공하는 유전적 변이가 이 기간 동안 강력한 선택을 받았을 수 있음을 시사합니다. 실제로 유럽에서 두 번째 대유행이 발생한 후 400년 동안 거의 10년에 걸쳐 발생한 전염병은 종종(항상 그런 것은 아니지만) 사망률 감소와 관련이 있었습니다.11,12 이는 병원체 진화 또는 문화적 관행 변화로 인한 것일 수 있지만 잠재적으로 또한 Y. pestis에 대한 인간의 유전적 적응과 관련이 있습니다.

흑사병 기간 동안 Y. pestis가 부과한 게놈 선택 표적은 존재하는 경우 여전히 파악하기 어렵습니다13,14,15. 그러한 유전자좌를 더 잘 식별하기 위해 우리는 런던과 덴마크 전역에서 흑사병 직전, 도중 또는 직후에 사망한 개인에게서 추출한 고대 DNA 추출물에서 유전적 변이를 특성화했습니다. 이 고유한 샘플링 설계는 Y. pestis로 인한 특징을 다른 감염성 질병 또는 기타 선택 과정과 관련된 특징과 최대한 차별화합니다(비록 완전히 배제할 수는 없음). 런던에서 개인들은 흑사병 이전, 도중 및 이후에 방사성 탄소, 층위학 및 역사적 기록에 의해 밀접하게 날짜가 기록된 서로 가까운 3개의 묘지에서 샘플링되었습니다(그림 1, 보충 표 1 및 보충 방법). 덴마크의 개인들은 지리적으로 전국에 퍼져 있는 5개 지역에서 표본을 채취했으며, 고고학적 수단(예: 매장 팔 위치), 층위학 및 역사적 기록을 통해 연대를 측정했습니다. 우리는 모든 개인을 흑사병 이전(런던: 1000~1250년경, 덴마크: 850~1350년경)과 흑사병 이후(런던: 1350~1539년, 덴마크: 1350~1350년경)로 분류했습니다. 1800년경). 런던 내에서 우리는 또한 East Smithfield의 흑사병 공동묘지에 묻힌 개인들을 포함했는데, 이들 모두는 1348년에서 1349년 사이에 2년간의 흑사병 기간 동안 사망했습니다(참조 16). 이들 개체의 유사분열학적 다양성을 분석하면 유럽형 유사분열학적 일배체형만 식별되며, 자연 선택과 비유럽 출처의 인구 대체 사이의 혼동 가능성을 피합니다17.